CANCER IMMUNOTHERAPY

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암의 원인과 요인

인간의 몸은 약 70조 개의 세포로 이루어져 있습니다.
이들 세포 중 일부 (약 1,000억개의 세포)는 분열하고 매일 분열하는 세포 중에 약 5,000개의 세포가 암세포입니다. 즉, 건강한 내 몸에도 암세포가 매일 생성되고 없어진다는 얘기가 됩니다. 따라서 암세포는 특별한 시기에 특별한 조건에서만 생성된다고 말 할 수 없습니다.

분열하는 암세포

암세포가 되는 원인은 세포내 유전자의 변형입니다. 정상인의 건강한 몸을 이루는 정상적인 세포에는 세포의 분열을 돕는 유전자가 활동하고 있는데 우리의 몸이 상처가 났을 때 상처난 부위가 재생되는 것도 이 들 유전자의 정상적인 활동 때문입니다. 하지만 이들 정상적인 유전자에 변형이 일어나게 되면 이 유전자는 곧 암을 발생시키는 암 유전자가 되는데 이것을 원암유전자 (Proto-oncogene)라고 부릅니다. 원암유전자는 정상적인 환경에서는 세포의 재생을 돕지만 유전적 요인이나 변형을 일으킬 수 있는 환경이 되면 암을 발생시킵니다.  암세포를 만들어내는 유전자의 변형은 노화나 스트레스, 자외선, 흡연, 그리고 유전자를 변형시킬 수 있는 화학물질 (아로마틱아민계 화학물질, 니트로사민 등) 등에 의해 일어날 수 있습니다.

암의 표준치료 (3대 치료요법)

일반적인 암 치료 방법에는 외과적 수술, 항암제 (항암화학제), 방사선 등이 있는데 이를 ‘암 치료의 3대 요법’이라 부릅니다.
외과적 수술법은 암이 있는 부위를 수술로 절개하여 제거하는 것을 말하며 위암, 유방암, 폐암, 대장암 등과 같은 고형암의 경우 효과적으로 사용되고 직접 육안으로 확인하고 필요한 부위를 제거하기 때문에 확실한 효과를 기대할 수 있으며 병기에 따라 치료율이 다를 수 있지만 외과적 지식 및 경험의 축적과 효율적인 수술방법이 개발된 현대의학에서 수술을 시행한 환자의 일부가 실제로 암이 완치되는 수술성적을 거두고 있습니다.
하지만, 외과적 수술법의 단점은 수술할 때 몸을 절개하고 암이 확인된 부위뿐만 아니라 그 주변의 조직이나 외견상 암의 침윤으로 보이지 않는 부분까지 제거하기 때문에 부담이 될 수 있고 만일 원격 전이가 진행된 병기에서는 주변 부위의 침윤이나 재발의 위험이 있기 때문에 치료율이 떨어질 수 밖에 없습니다. 암이 수술로 제거하기 어려운 장기의 부위에 위치할 경우 외과적 수술 접근이 제한적일 경우에는 항암제와 방사선치료 방법을 사용할 수 있습니다. 방사선치료는 X선 등의 방사선을 조사하는 것으로 절제하지 않고 암을 죽일 수 있는 치료법입니다. 수술과 같이 몸을 절개하지 않고 치료할 수 있기 때문에 몸에 부담이 적다는 장점은 있지만 몸에 방사선을 조사할 때 암뿐 만 아니라 정상세포에도 방사선이 영향을 주어 부작용을 동반할 수 있으며 부작용을 줄이기 위해 한번에 조사하는 방사선량을 줄이고 횟수를 늘려 정상세포에 미치는 위험을 분산하는 방법을 사용하기도 하지만 여전히 방사선은 인체에 영향을 줄 수 밖에 없습니다.

방사선 치료

면역이란 무엇인가?

면역이란 내 몸을 지키는 방어시스템입니다.
즉, 외부에서 들어오는 세균, 바이러스, 기타 이물질, 심지어는 몸 안에서 생성되는 암세포와 같은 비정상적인 세포들까지 제거하는 방어시스템을 말합니다. 우리가 감기에 걸리면 면역시스템이 가동되어 감기바이러스가 완전히 제거될 때까지 우리 몸 안의 면역세포들은 바이러스에 대항하여 싸우게 됩니다. 바이러스와 같이 내 몸에 있지 말아야 할 물질들을 ‘비자기’라 하는데 면역세포는 비자기를 구분하여 제거할 수 있는 능력을 소유한 내 몸 안의 세포를 의미합니다. 암세포도 정상적인 세포가 아니므로 ‘비자기’에 속합니다. 때문에 면역세포가 암세포를 공격하여 암세포를 파괴할 수 있는 것도 이 비자기를 인식할 수 있기 때문입니다.

암세포와 싸우는 면역세포

면역의 종류

면역을 크게 구분하자면 ‘선천면역’과 ‘획득면역’으로 구분할 수 있습니다.
선천면역은 말 그대로 선천적으로 가지고 있는 면역으로 세균이나 암세포와 같은 비정상적인 이물을 공격하여 제거하는 면역시스템입니다. NK세포라 불리는 면역세포가 선천면역에 대표적인 면역세포입니다. 획득면역은 선천면역의 다음 면역시스템으로 특별한 이물질을 인식하고 제거하는 면역이며 선천면역이 무작위적인 이물제거라면 획득면역은 항원이라는 특별한 이물의 획득을 통해 인식력을 기른 후 이물을 제거하는 면역이라 할 수 있습니다.

면역세포를 이용한 암치료

인간은 노년기에 들어서면 면역기능이 저하됩니다.

잘못된 생활습관, 즉, 담배나 음주, 편식 등의 생활습관도 면역기능을 저하시키는 요인이 되며 면역기능이 떨어진다는 의미는 면역세포의 활성과 면역세포의 수가 줄어든다는 의미와 같습니다. 그러면 반대로 면역기능을 저하시키는 요인을 개선하면 면역기능을 높일 수 있다는 의미도 되며 면역력 상승에 도움을 주는 식품의 꾸준한 섭취와 적당한 운동과 생활습관을 개선하면 암 발생을 줄이거나 지연시킬 수 있습니다. 

면역세포를 이용한 암 치료는 이러한 점에 초점을 맞추는 치료방법입니다 즉, 환자의 면역력을 상승시키고 면역세포를 활성화시켜 암세포를 공격하게 만드는 것이며 환자의 상실된 면역세포의 자연치유력를 회복시켜 줌으로써 암을 치료하는 방법입니다. 면역세포는 침입한 병원체에 대항하여 최전선에서 싸우는 전투병이라 할 수 있습니다. 따라서 최전방에서 싸우는 전투병의 수가 적어지면 적과의 싸움에서 지게 되듯이 면역세포수가 적어지면 침입한 병원체나 암세포와 같은 비정상적인 세포의 출현을 통제할 수 없게 되는 것입니다. 우리 몸은 나이가 들면서 세포도 노화되게 되어 있고 피부 세포가 노화되어 죽게 되듯이 혈액속의 면역세포도 노화되어 활성도도 떨어지며 세포의 수도 젊을 때 보다 큰 차이로 줄어듭니다. 심지어 나이가 들지 않은 건강한 사람도 영양상태나 스트레스와 같은 환경에 따라 면역력이 떨어질 수 있는데 이때 면역세포의 수치를 보면 편안히 휴식을 취하고 있는 상태와 비교할 때 많은 차이를 보이게 됩니다. 때문에 건강한 면역세포 수를 유지하는 것이 중요합니다.

암세포를 죽이는 면역세포 중에 NK세포 (Natural Killer Cell)라는 세포가 있습니다. 우리말로는 자연살해세포라 부르며 우리 몸에는 약 5,000개의 암세포가 매일 새롭게 발생하고 제거되는데 이렇게 암세포의 생성을 억제하거나 제거할 수 있는 이유는 NK세포가 혈관을 돌며 몸의 곳곳에 있는 침입자나 암세포를 파괴하기 때문입니다.

NK세포가 암세포에 구멍을 뚫고 암세포를 파괴하는 사진

NK세포는 1975 처음 논문에 보고되어 지금까지 중요 연구대상세포로서 활발한 연구가 진행되고 있고 최근에는 암 살상능력이 입증되어 전 세계적으로 암 치료 임상 연구에 활용되고 있습니다. 그런데 이 중요한 면역세포 중의 하나인 NK세포의 수가 우리 몸 전체 면역세포의 10%내외 밖에 않된다는 것이 문제이며. 더구나 암에 걸리게 되면 항암제가 이 NK세포를 파괴하기 때문에 우리 몸은 암을 치료하는 중요한 아군을 잃게 됩니다. 따라서 NK세포를 이용한 암 치료는 혈액속에 있는 NK세포를 꺼내어 증식시킨뒤 다시 환자의 몸속에 투입하는 방법을 사용합니다.
면역세포 치료 사례 및 유효율

면역세포들이 암세포를 공격하기 위해서는 암세포가 자신의 세포가 아닌 ‘비자기’로 인식하여야 합니다. 그런데 암세포역시 원래 ‘자기’의 세포였으므로 NK세포가 아무리 타고난 비자기 살해세포라 해도 암세포를 찾아내기는 쉽지 않습니다. 원래 우리 몸의 세포는
세포 표면에 ‘자신’임을 입증하는 수용체 단백질을 가지고 있는데 이것은 내 몸에만 통용되는 신분증을 가지고 있는 것과 같습니다. 이 단백질을 ‘MHC’라 하는데 실제 많은 암세포도 MHC를 숨기고 있습니다. 그러나 다행히도 NK세포는 암세포가 가진 결함 있는 MHC를 찾아내는 수용체를 가지고 있고 NK세포는 세포표면에 ‘활성화수용체‘와 ’억제수용체‘라는 것을 지니고 있어 변형된 수용체단백질을 감지해 낼 수 있습니다.

NK세포의 비자기 인식

NK세포처럼 암세포를 잘 찾아내어 죽이는 면역세포가 또 있습니다. 바로 NKT세포 (Natural killer T cell)인데 NKT세포는 이름 그대로 NK세포나 T세포와 같은 역할을 할 수 있는 암을 퇴치하는 강력한 면역세포입니다. NKT세포는 많은 양의 면역세포 활성인자인 인터페론 감마 (IFN-γ)를 분비하고 MHC가 없는 암세포를 죽이는 NK세포의 역할과 MHC를 가지고 있는 암세포를 죽이는 역할을 동시에 수행 할 수 있어 암세포 입장에서는 가장 무서운 면역세포이지만 혈액 속에 겨우 0.1 ~ 0.3% 밖에 없고 암환자의 경우 그 수는 더욱 적습니다. 최근에 또 다른 면역세포가 발견되었는데 이 세포가 ‘감마∙델타-T세포’ 입니다. 감마∙델타-T세포는 알파∙베타 수용체만 가지고 있는 T세포와 달리 감마∙델타 수용체를 추가로 가지고 있어 이 세포역시 강력한 살상력으로 암을 제거하고 손상된 세포조직의 활동을 도와주는 세포입니다. 따라서 면역세포 암치료의 유효율을 높이기 위해서는 복합적인 면역요법을 사용하는 것이 좋습니다.

면역세포 치료 과정에서 종양 감소(폐암)

NK세포를 이용한 암치료 : NK세포는 어떻게 암세포를 죽이나?

NK세포가 암세포와 같이 비정상적인 세포를 파괴하여 제거하는 과정은 크게 두 가지의 경로가 있습니다.
먼저, NK세포가 암세포를 죽이기 위해서는 암세포 표면에 구멍을 뚫어야 합니다. NK세포는 퍼포린 (Perforin)이라는 단백질을 생산하여 이 단백질을 암세포의 세포막 표면에 부착시킨뒤 여러 개의 퍼포린 단백질이 암세포의 세포막에 박히면서 구멍을 형성하면 구멍을 통해 NK세포가 가지고 있는 물질을 암세포내에 주입시켜 암세포를 괴사시킵니다. NK세포가 암세포안에 주입하는 물질은 이온과 수분이 될 수 있는데 이 경우 암세포가 팽창하여 암세포가 터져 죽게 만들 수 있고 또 하나의 과정은 NK세포가 가지고 있는 그랜자임 (Granzyme B)라는 독성물질을 세포안에 주입시켜 제거대상 세포를 죽이는 것이게 됩니다.

NK세포는 퍼포린으로 암세포에 구멍을 내고 구멍을 통해 수분과 이온, 그랜자임을 주입해 세포를 파괴하고 암세포의 자살을 유도한다.

NK세포 암치료 과정

NK세포를 이용하여 암을 치료하기 위해서는 많은 수의 NK세포를 확보하는 것이 필수입니다.
NK세포는 우리 몸에서 매일 만들어지지만 또 매일 사라지기도 하며 그 수가 많지 않습니다. 건강한 사람은 체내에 약 1억개의 NK세포가 순환하며 몸을 지키고 있지만 암 환자는 그렇지 못하며 항암제가 NK세포도 죽일 뿐 만 아니라 이미 암 치료과정에서 면역력이 저하되어 있기 때문에 암 환자는 암 세포를 제압할 만한 면역력의 상태가 아니기 때문에 암 치료를 하기 위해서는 우선 혈액공여자의 몸에서 NK세포를 분리하고 배양과정을 통하여 그 수를 늘린 다음 환자의 몸에 다시 주입하는 방법을 써야합니다.

배양과정을 통해 증식하고 있는 NK세포

면역세포 치료는 혈액을 채취하는 과정부터 시작됩니다.
혈액공여자에게서 약 50-100cc가량의 혈액을 얻은 후 혈액검사를 진행하고 혈액속에 있는 NK세포를 분리한 후 분리한 NK세포의 활성상태를 조사하고 곧바로 활성화과정과 배양과정을 통하여 NK세포를 2 -3 주간 배양증식합니다. 배양증식된 NK세포를 최종 수집하고 무균시험과 마이코플라스마 부정시험, 엔도톡신시험을 통해 배양 중 오염여부를 확인하고 세포활성도 검사와 세포생존율 검사 후 환자에 정맥주사를 통해 다시 주입하는 과정으로 NK세포의 암 치료가 진행됩니다.

NK세포를 이용한 암 치료 방법

NK세포를 이용한 항암 임상
NK세포를 발견한 이후 과학계는 지금까지 NK세포를 임상연구 중이며 NK세포를 이용한 암치료방법을 개발하고 있습니다. 2015년 현재 전 세계적으로 NK세포와 관련된 임상건수를 보면 종료되었거나 진행 중인 것을 포함하여 450건이 넘게 검색(ClinicalTrials.gov) 되고 있으며 2013년 발표된 한 논문에는 49건 NK세포 항암임상을 소개하고 있는데 그 중 상당수의 NK세포 임상이 미국에서 진행되고 있으며 그 외 유럽, 아시아권 국가들도 NK세포 항암임상을 진행하고 있는 것을 알 수 있습니다. 논문에 소개된 임상국가 중에서는 한국도 NK세포 임상이 진행되고 있는 것을 보고하고 있는데 림프종 뿐 만아니라 여러 고형암에 대하여 종료되었거나 진행 중인 것을 알 수 있는데 이렇게 전 세계적으로 NK세포에 대한 임상건수가 많은 것은 그만큼 암세포 파괴에 능력이 있는 NK세포에 거는 치료효과에대한 기대가 크다는 것을 말해 주고 있습니다.

면역세포 치료 과정에서 종양 감소(폐암)

NK세포와 항노화
우리가 나이가 들면 우리 몸속의 NK세포에는 어떤 변화가 있을까요? NK세포가 혈관을 따라 우리 몸속 곳곳에 도달하여 감염된 세포나 암세포와 같이 비정상적인 성장을 하는 세포를 찾아내어 이러한 세포들을 제거하는데 우리가 젊을때와 나이가 들었을때의 우리 몸속 NK세포의 수와 기능이 똑같을까요? 결론부터 말하자면 그렇지 않습니다. 면역력이 약해지거나 나이가 들면서 NK세포의 수도 줄어듭니다.
면역을 지키기 위해 NK세포가 가져야할 중요한 능력은 1) NK세포가 몸속 곳곳으로 이동하여 암세포를 찾아내는 능력과 2) 암세포에 부착하는 능력, 그리고 3) NK세포가 가지고 있는 퍼포린과 그랜자임을 분비하여 암세포를 사멸시키는 능력입니다. 그런데 문제는 나이가 들면서 우리 몸속 NK세포가 이러한 중요한 능력을 잃어 간다는 점입니다. NK세포의 이동성이 떨어지면서 암세포를 찾아내는 능력이 저하되고 세포를 사멸시키는 NK세포의 능력도 떨어지게 됩니다.

연령대별 면역세포 수의 변화

결국, 나이가 들면서 면역 기능의 약화는 노화가 일어난다는 것을 의미합니다. NK세포는 우리 몸의 방어의 최전선에 있는 세포입니다. NK세포의 기능이 떨어져서 바이러스 감염에 제대로 대응하지 못하면 생체기능이 약화되어 몸에 기력이 떨어지면서 노화가 촉진되고 몸의 면역방어선이 무너지면서 다른 2차 감염이 일어날 수 있으며 우리 몸속 장기들의 기능이 약화되어 몸은 갈수록 약해지고 노화됩니다. 결론적으로 NK세포와 같은 면역세포를 잘 유지하는 것은 노화를 방지하고 내 몸의 건강을 지키는 중요한 일입니다.

세포배양부터 치료까지의 과정

01. 상담
면역세포 치료에 앞서 환자와의 면담이 중요합니다. 환자의 상태를 파악하고 면역세포 요법에 대해서 충분히 이해를 할 수 있도록 상담을 하여 환자본인은 물론 가족이 치료에 대한 의문점이나 불안감 없이 안심하고 치료를 받을 수 있도록 전문의와 면역학 전문가가 이해를 돕습니다.
02. 채혈
면역세포 치료를 위해서는 한번에 50~100cc씩 채혈을 합니다. 채혈 후 혈액으로부터 면역세포를 원심분리하여 추출하고 다양한 사이토카인을 첨가하여 특수한 배양액과 배양 기술을 사용하여 배양하고 면역세포를 활성화합니다.
03. 배양
채혈한 혈액은 곧바로 세포연구소에서 림프구 층을 분리한 후 2-3주간의 배양합니다. T75 플라스크라는 용기에서 최초 4~5일의 배양을 진행한 후 좀 더 많은 배양액이 들어간 T225 플라스크 용기에 옮겨 추가로 배양을 진행합니다.
04. 세포 세척과 링거주사
2-3주간의 세포배양이 완료되면 원심분리기를 사용하여 세포를 채집하고 세포를 잘 세척합니다. 세척된 세포는 100ml의 생리 식염수에 부유시킨 다음 치료용 링거 팩으로 제작하고 곧바로 환자 몸에 정맥주사를 통하여 투여합니다. 투여시간은 20 ~ 30분 정도입니다.

면역세포 배양과정

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